Publicado por: Djalma Santos | 15 de abril de 2011

Mutação gênica

O termo mutação foi criado por Hugo de Vries, por volta de 1901, para designar modificações hereditárias que observou na planta Oenothera glazioviana (Onagraceae), abundante nas dunas da Holanda. Sabe-se que se trata de alterações nas informações genéticas (DNA), que podem levar à produção de cadeias proteicas modificadas, na ordem ou no número de aminoácidos ou até ausência de sua síntese. Como consequência, pode haver a produção de células modificadas ou o aparecimento de indivíduos mutantes distinguíveis do tipo original em uma ou mais características genéticas.

Em face de aumentar o número de alelos (formas alternativas de um gene) em um locus gênico, as mutações gênicas, que geram variações no conjunto gênico da população (gene pool), atuam como fontes primárias da diversidade biológica. Os novos genes surgidos dessas alterações podem estar associados a características vantajosas para o portador. Nesse caso, os novos alelos podem ser preservados pela seleção natural. Se, ao contrário, forem incompatíveis com a vida (mutações desfavoráveis ou deletérias) podem ter sua frequência reduzida na população por meio da seleção natural, tendendo a não passar para as gerações futuras. Os alelos prejudiciais não letais, por seu turno, podem permanecer por maior ou menor tempo, dependendo do seu valor adaptativo, como no caso da anemia falciforme (siclemia). Por fim, as mutações neutras, cujos efeitos não influenciam a aptidão dos seres vivos, podem se acumular ao longo das gerações devido à deriva genética (oscilação genética ou genetic drift). Segundo a teoria neutralista, desenvolvida por Motoo Kimura, a imensa maioria das mutações são desse tipo.

As mutações gênicas podem ocorrer “espontaneamente”, como, por exemplo, em consequência de erros que ocorrem durante a replicação do DNA, ou serem induzidas por agentes físicos ou químicos, chamados agentes mutagênicos. Entre esses agentes, citamos os raios-X, os raios gama, os raios ultravioleta, a nitrosoguanidina, o ácido nitroso, ogás mostarda, substâncias existentes no fumo e alguns corantes presente nos alimentos. Dessa forma, não é à toa a crescente preocupação das autoridades com a diminuição da camada do ozônio (O3), que circunda a atmosfera e atua como filtro dos raios ultravioleta provenientes do sol. A diminuição da sua espessura aumenta a incidência desses raios, podendo afetar a nossa pele, levando à ocorrência de lesões no material genético e de diversos tipos de cânceres da pele.

Vale lembrar que pequenos fragmentos de DNA, chamados transposons, capazes de se incorporar em outro DNA, também podem funcionar como agente mutagênico. Estudos têm demonstrado que alguns genes apresentam regiões mais propensas a mutações do que outras, sendo essas regiões denominadas pontos quentes.

As mutações gênicas podem se relacionar com qualquer parte do organismo, de modo que tanto as células somáticas, não envolvidas diretamente na produção dos gametas, como as germinativas estão sujeitas a essas alterações. As que afetam o DNA das células somáticas (mutações somáticas) não são transmitidas às gerações futuras, não sendo, portanto, hereditárias. Elas podem, entretanto, acarretar grande prejuízo ao organismo, causando tumores ou outras lesões degenerativas, dependendo das células, dos tecidos ou dos órgãos nos quais elas ocorrem. Seus efeitos, portanto, são restritos ao indivíduo que as possuem. As que se relacionam com o DNA das células germinativas (mutações germinativas), por seu turno, são passíveis de serem transmitidas às futuras gerações. Em face de concorrerem para aumentar a variedade genética das populações, as mutações germinativas constituem a base molecular do processo evolutivo.

AGENTES MUTAGÊNICOS

I. Agentes físicos

Aqui destacamos as radiações ionizantes (raios X, raios cósmicos, partículas emitidas por elementos radioativos…) e os raios ultravioleta. O principal efeito mutagênico dos raios ultravioleta está na formação de ligações covalentes entre duas moléculas adjacentes de timina (dímero de timina), como mostra a figura abaixo, impedindo o seu pareamento com a adenina, daí a necessidade de sua remoção. O reparo desses dímeros é o mais bem estudado e conhecido.

dimeros.1

Os raios ultravioleta podem provocar, também, embora eventualmente, a fusão de uma timina com uma citosina, distorcendo a dupla hélice e impedindo a replicação do DNA.

II. Agentes químicos

Os principais agentes mutagênicos químicos são os análogos de bases, os compostos com ação direta, os agentes alquilantes e os corantes de acridina.

IIa. Análogos de bases: devido à sua semelhança com determinadas bases nitrogenadas, eles podem ser incorporados ao DNA, substituindo-as. Como exemplo, citamos o 5-bromouracil, análogo da timina, que normalmente se liga à adenina. Ele pode, entretanto, sofrer alterações estruturais e se ligar à guanina. Dessa forma, na duplicação seguinte, o par A-T muda para G-C (figura a seguir), caracterizando uma mutação gênica do tipo transição, como veremos mais adiante.

analogos.2

IIb. Compostos com ação direta: ao contrário dos agentes anteriores, esses compostos não são incorporados ao DNA. Sua atuação consiste em alterar a estrutura das bases. Como exemplo, citamos o ácido nitroso (HNO2), responsável pela desaminação da adenina e da citosina. A adenina desaminada se transforma em hipoxantina (figura abaixo), que pareia com a citosina e não com a timina (A-T se transforma em G-C).

ação direta.3

A citosina desaminada se transforma em uracil (figura a seguir), que pareia com a adenina e não com a guanina (C-G se transforma em T-A).

cot.ura.ade.4

IIc. Agentes alquilantes: reagem com o DNA adicionando grupamentos etil ou metil às bases, enfraquecendo sua ligação com a desoxirribose. Como conseqüência, há um mau pareamento ou total perda da base modificada, criando uma falha. A principal base afetada é a guanina, embora outras também possam ser alquiladas. A guanina perdida, por exemplo, pode ser substituída por qualquer outra base nitrogenada. Como exemplos desses agentes citamos: DES (dietilsulfato), EMS (etilmetanossulfonato), enxofre nitrogenado e gás mostarda. Este último foi um dos primeiros grupos de mutagênicos químicos descobertos graças a estudos envolvendo operações militares durante a Segunda Guerra Mundial. Os agentes alquilantes constituem os mais potentes mutagênicos.

IId – Corantes de acridina: ligam-se ao DNA, inserindo-se entre bases adjacentes (figura abaixo), sendo, portanto, um agente intecalador. Essa inserção aumenta a rigidez e altera a conformação da dupla hélice, distorcendo a molécula e rompendo o alinhamento e o pareamento das bases. Isso faz com que, durante a replicação do DNA, ocorra adição ou perda de nucleotídeo(s).

acridina.5

A adição ou perda de um nucleotídeo faz com que todos os códons, a partir do nucleotídeo inserido (+) ou removido (-), sofram alterações, modificando a sequência de leitura do RNAm (figura abaixo). Como consequência dessa modificação haverá, também, alteração na proteína sintetizada. Este tipo de mutação em que ocorre uma nova leitura da sequência do RNAm a partir da região alterada é denominada frameshift.

mutaçãogenica

TIPOS DE MUTAÇÕES GÊNICAS

Quando as mutações são decorrentes de substituições de nucleotídeos, tipos mais simples classificam-se em transição e transversão (figura a seguir). Fala-se em transição quando ocorre a troca de uma base púrica por outra púrica (A↔G) ou de uma base pirimídica por outra pirimídica (C↔T). Quando, por outro lado, a base púrica é substituída por uma pirimídica ou vice-versa (A ou G↔C ou T), fala-se em transversão. Além das substituições mencionadas, pode ocorrer também inserção (adição) ou supressão (perda ou deleção) de nucleotídeo(s) (figura abaixo). A inserção é causada geralmente por transposons ou erros durante a replicação de elementos repetitivos, como as sequências AT. Inserções na região codificadora de um gene podem alterar o splicing (“corte”) do RNAm ou podem causar mudança no quadro de leitura dos códons. Em ambos, os casos podem ocorrer alterações significativas no produto gênico. As deleções, que são, via de regra, irreversíveis, também podem modificar o quadro de leitura do gene, a exemplo das inserções. Vale ressaltar, entretanto, que as deleções não são o oposto exato das inserções. Enquanto as primeiras são aleatórias, as inserções consistem, via de regra, de uma sequência específica inserida em regiões não completamente aleatórias. Quando ocorre a deleção ou a inserção de três nucleotídeos ou múltiplo de três nucleotídeos, há perda ou adição, respectivamente, de aminoácido(s) na cadeia proteica. A leitura da sequência, entretanto, se faz normalmente (não ocorre mudança na matriz de leitura do RNAm). Uma deleção de três nucleotídeos é o que ocorre na fibrose cística, doença que afeta diversos sistemas e aleija crianças, levando à morte prematura. Ela danifica os órgãos digestivos, os pulmões e, nos homens, os vasos deferentes (ductos espermáticos). Essa doença (também conhecida como mucoviscidose) é causada por mutações no gene codificador da proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator/regulador de condutância transmembranar de fibrose cística), que regula o transporte de íons cloreto através da membrana celular. O gene codificador da proteína CFTR, que tem 1480 aminoácidos, está situado no braço longo do cromossomo 7 e possui 250.000 pares de bases. Na fibrose cística, a proteína mutante tem um aminoácido a menos, a fenilalanina, na posição 508. Já foram descritas mais de 200 outras mutações desse gene, estando apenas algumas delas relacionadas às formas mais severas da doença. Quando, por outro lado, a adição ou a deleção não envolve três nucleotídeos ou múltiplo de três nucleotídeos, a leitura se altera, a partir do ponto da mutação, até o fim da sequência (mutação de mudança de matriz de leitura), como mencionamos acima. As deleções e as inserções são, portanto, muito mais drásticas do que a substituição de um único par de nucleotídeos.

tipos.muta.7

Um exemplo conhecido de mutação do tipo transversão é a anemia falciforme (siclemia), uma doença genética recessiva comum entre os africanos e, por conseguinte, também entre os afro-americanos. A cadeia beta da hemoglobina dos portadores dessa doença, que pode ser letal, apresenta, na posição 6 (figura a seguir), uma valina (val) no lugar de um ácido glutâmico (glu), que leva a uma modificação na forma da proteína toda. Essa alteração (ver figura abaixo) resulta da troca de um par A-T, no DNA normal, por um par T-A, no DNA siclêmico. Em função disso, as hemácias dotadas dessa hemoglobina alterada em um único aminoácido (valina no lugar de ácido glutânico), tendem a se deformar, assumindo o formato de uma foice, o que caracteriza a siclemia. Além de serem destruídas mais depressa que as hemácias normais, levando a uma anemia grave, as hemácias falciformes grudam umas nas outras no interior dos capilares sanguíneos, podendo provocar obstruções no trajeto do sangue para os tecidos.

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EFEITOS DAS MUTAÇÕES GÊNICAS

Um “novo” gene, resultante de uma mutação, tem propriedades imprevisíveis. Ele pode interferir no metabolismo celular a ponto de tornar o organismo inviável. Nesse caso, fala-se em mutação letal. Pode também levar a certas deficiências metabólicas, sem, contudo, matar o organismo, bem como provocar modificações sem, aparentemente, qualquer valor adaptativo. A maior parte das mutações que ocorre nos dias de hoje são prejudiciais ao organismo. Isso decorre do fato de as espécies atuais serem resultantes de um longo processo evolutivo, já tendo as variações convenientes se fixado nos indivíduos, tornando-os adaptados ao ambiente em que vivem. Novas alterações, em face de se darem ao acaso, em se falando de alterações naturais, têm maior probabilidade de quebrar essa “harmonia” ser vivo-ambiente, do que melhorá-la.

Somente modificações “ligeiras” (menos drásticas) parecem concorrer para ajustar melhor um mecanismo já praticamente ajustado, daí se admitir que essas mutações sejam as mais importantes para a evolução, pelo menos nos tempos atuais. Elas parecem continuar produzindo, nas espécies, novas características hereditárias que tornam os filhos diferentes dos pais, em relação a certos genes.

Devido à degenerescência do código genético, é possível a ocorrência de alterações na informação genética, sem consequente modificação na cadeia proteica formada. Esse tipo de alteração genética, que não apresenta efeito detectável, toma o nome especial de mutação “silenciosa” (mutação com o mesmo sentido). Como exemplo, podemos citar a troca do códon CUU pelo códon CUC ou CUA ou CUG. Em face de todos eles codificarem para a leucina, não há modificação no aminoácido incorporado.

Lembramos ainda, que se um dos códons de parada (UAA, UAG ou UGA) substituir um códon de aminoácido (não terminador), haverá um término prematuro da tradução, reduzindo o tamanho original da cadeia proteica, que, via de regra, é incapaz de funcionar, levando a perda de uma característica biológica. Nesse caso, temos uma mutação “sem sentido” (nonsense). No caso da alteração resultar na substituição de um códon com sentido por outro também com sentido, mas codificador de um aminoácido diferente, como vimos no estudo da anemia falciforme, a mutação é denominada missense (mutação de sentido equivocado).


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