Publicado por: Djalma Santos | 16 de setembro de 2011

Telômero

Os telômeros (do grego telos, final; meros, parte) são sequências especiais repetitivas de DNA, não codificantes, encontradas nas extremidades dos cromossomos das células eucarióticas (figura abaixo). Nos seres humanos, por exemplo, eles são formados pela repetição de seis nucleotídeos: TTAGGG, que compreendem até dezenas de quilobases. Os nossos telômeros contêm, ainda, um pequeno trecho de fita simples com poucas centenas de nucleotídeos.

telo

Os telômeros, que são caracteristicamente regiões de heterocromatina, foram identificados pela primeira vez por Hermann Joseph Muller, na década de 30  do século XX. Em 1965, Leonard Hayflick fez a primeira observação direta do fenômeno de morte celular sem pré-replicação. Em homenagem a este pesquisador, o comprimento mínimo que os telômeros podem alcançar, antes de causar problemas à divisão celular, passou a ser chamado de  Limite de Hayflick. Em 2009, a australiana Elizabeth H. Blackburn, da Universidade da Califórnia; a norte-americana Carol W. Greider, da Universidade Johns Hopkins (Baltimore); e o britânico Jack W. Szostak, da Faculdade de Medicina da Universidade de Harvard (Boston), receberam o Prêmio Nobel de Medicina por suas descobertas de como a telomerase (uma transcriptase reversa), cuja ação veremos a seguir, protege os cromossomos. Essas descobertas abrem uma grande perspectiva para o estudo do câncer e do processo de envelhecimento. Segundo os agraciados com o prêmio, elas estimulam o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.

Os telômeros impedem que os cromossomos se unam uns aos outros, mantendo, dessa forma, sua individualidade, bem como protege as extremidades cromossômicas contra ataques de nucleases, permitindo a estabilidade do cromossomo e, por consequência, a sobrevivência da célula. Os terminais desnudos, por seu turno, estão frequentemente sujeitos a eventos indesejáveis, como a degradação. Mantendo a integridade cromossômica e a garantia da replicação correta dessas extremidades, os telômeros funcionam como um protetor para os cromossomos, assegurando que a informação genética seja perfeitamente copiada quando a célula se duplica (cromossomos sem telômeros são extremamente instáveis). Fragmentando-se cromossomos por ação de raios X, por exemplo, percebe-se que os extremos livres tornam-se “pegajosos” e fusionam-se com outros fragmentos, não o fazendo, entretanto, com outros telômeros, indicando que as extremidades dos cromossomos normais possuem estruturas especiais que evitam a união. A região telomérica também responde pelo ancoramento dos cromossomos à carioteca (membrana nuclear), garantindo a estrutura tridimensional do núcleo e a correta distribuição espacial dos cromossomos.

Os telômeros foram bastante conservados ao longo da evolução dos eucariontes, sendo semelhantes em organismos bastante diversos como protozoários, fungos, vegetais e mamíferos, inclusive humanos. A replicação das extremidades cromossômicas não ocorre por ação normal da DNA polimerase, mas, sim, por um mecanismo especial que envolve a atividade de uma transcriptase reversa, denominada telomerase ou transferase terminal, que tem como principal função manter a estabilidade estrutural do cromossomo. Em células cuja telomerase é alterada, os telômeros se modificam e se encurtam em células somáticas normais, sinais que são observados nas células em processos de envelhecimento. Um exemplo disso é a ovelha Dolly que, em face de ter sido clonada a partir de células adultas, possuía células com telômeros já bastante encurtados. Ela já nasceu, biologicamente, com a idade da ovelha que a originou, fato que reduziu drasticamente a sua expectativa de vida. Nas células tumorais, a atividade da telomerase se mantém bastante elevada, não alterando, consequentemente, o tamanho do telômero, que se mantém estável. Visando inibir a ação da telomerase, vêm sendo desenvolvidos estudos com agentes inibidores da transcriptase reversa, como o AZT. Os resultados têm mostrado que o uso dessas drogas inibe, in vitro, a atividade dessa enzima, com considerável redução dos terminais teloméricos.

A telomerase é um complexo ribonucleoproteico cuja fração de RNA terminal é complementar à sequência telomérica. Ela é encontrada, como mencionamos acima, nas células eucarióticas e evita o encurtamento progressivo dos telômeros devido às sucessivas divisões celulares, pois, cada vez que a célula se divide, eles são ligeiramente encurtados. Sabe-se que nas células somáticas, são perdidos, a cada divisão, cerca de 30 a 120 pares de bases. A telomerase se encontra ativa nas células germinativas, progenitoras, e tumorais, e reprimida nas células somáticas. Sua ativação conduz à “imortalização” da célula e sua repressão leva a uma contínua redução do tamanho cromossômico, que acaba por levar a célula à morte. Nas células “imortais”, isto é, que “nunca” param de se dividir, há, em última análise, um equilíbrio entre o encurtamento e o alongamento do telômero. Nelas, a cada nova replicação ocorre, como mencionamos acima, uma redução do telômero que é compensada pela telomerase que o alonga graças à adição de novas sequências repetitivas. O encurtamento também pode eliminar alguns genes indispensáveis à sobrevivência da célula ou silenciar genes próximos, chegando a um ponto em que não há mais uma correta replicação cromossômica e a célula perde completa ou parcialmente a sua capacidade de divisão. Dessa forma, o organismo tende a morrer num curto intervalo de tempo no momento em que seus telômeros se esgotam.

A ação da telomerase consiste em adicionar sequências repetitivas à extremidade 3’do DNA, promovendo alongamento na direção de 5 ’para 3’. Para realizar essa função, ela usa um molde de RNA para a produção do DNA, sendo, portanto, um tipo de transcriptase reversa ou DNA-polimerase RNA-dependente, como mencionamos acima. A extensão do cromossomo pela telomerase e o encurtamento provocado pela divisão celular são processos de equilíbrio dinâmico. Esse complexo ribonucleoproteico, que já chegou a ser denominado de “enzima da imortalidade”, previne o encurtamento dos telômeros (retardando o envelhecimento) e ativa genes que fazem a célula se dividir “indefinidamente”, estimulando o crescimento dos tumores.

Lembramos que a “imortalidade”, que é determinada geneticamente, é uma característica marcante das células neoplásicas (células cancerígenas “não envelhecem”). Essa “imortalidade” esta intimamente associada à existência de um “relógio celular” (“replicômetro”), denominação sugerida por Hayflick, em 1998, capaz de “contar” o número de vezes que a celular se replica e determinar a parada desse processo. As células não neoplásicas apresentam um limite de divisões que é determinado pelos telômeros, a partir do qual elas deixam de se dividir, provavelmente para preservar o resto de telômero que ainda existe nos seus cromossomos. As neoplásicas, por outro lado, perdem esse limite, o que ocorre pela expressão da telomerase. Estudos mostram que cerca de 90% das neoplasias humanas apresentam elevados níveis de expressão da telomerase, levando a crer que os telômeros atuam como “relógio celular”. Lembramos que os telômeros das células cancerosas não são maiores que os das células normais. Eles são apenas estáveis. Lembramos ainda que o gene para a telomerase, embora presente em todas as células humanas, não se expressa na maioria delas.

Neste contexto, podemos dizer que alterações diversas fazem com que a célula escape do ciclo normal e aumente tanto o seu tempo de vida quanto o seu tempo de permanênciaem replicação. Dessaforma, a “enzima de imortalidade” também provoca sérios efeitos negativos. Conhencer seu mecanismo de ação lança luz sobre o processo de envelhecimento e ajuda na luta contra o câncer, já que, em células cancerosas, a perda das extremidades teloméricas é retardada. Do exposto, pode-se, teoricamente, determinar a expectativa de vida de um ser analisando os telômeros presentes em suas células, ou seja, quantas vezes as células ainda poderão se duplicar antes de o indivíduo morrer.

Segundo a hipótese do comportamento dos telômeros, aceita por diversos autores, eles são responsáveis pelo número de divisões que um tipo de célula pode sofrer. Para se ter uma ideia, fibroblastos extraidos de um feto normal e cultivados em um meio de cultura normal sofrem em torno de 50 duplicações. Findo este período, eles reduzem a proliferação e finalmente param de se dividir, entrando no estado pausado ou quiescente denominado G0 (ver “controle da progressão do ciclo celular”, matéria publicada neste blog no dia 03.10.2011), de onde não saem. Retirados de um ser de 40 anos e cultivados nas mesmas condições, eles param de se dividir após cerca de 40 duplicações. Considerando uma pessoa de 80 anos, a divisão cessa após cerca de 30 duplicações.

As células possuem, portanto, um potencial limitado de proliferação. Conquanto essa senescência se verifique de uma maneira, até certo ponto, previsível para uma determinada população de células, ela não é rigorosamente programada quando se considera células individuais. Considerando um clone de fibroblastos, submetidos a condições ideais de cultivo, constata-se que algumas células se dividem mais que outras. A senescência, cujo “relógio” (“relógio da senescência”)  parece estar no núcleo, envolve perdas progressivas e irreversíveis das funções celulares, aumentando a probabilidade de morte. Muito provavelmente, o envelhecimento decorre do acúmulo de erros no material genético ao longo do desenvolvimento, que nem sempre são corrigidos ou o são de forma incorreta (ver “reparo do DNA”, matéria publicada neste blog no dia 13.05.2011). Telômeros e telomerases são, portanto, importantes alvos de pesquisas visando a descobertas de elementos terapêuticos para o envelhecimento e para o câncer.

Em 1999, cientistas do Centro Médico da Universidade do Texas conseguiram matar células tumorais humanas inibindo a telomerase, com o auxílio de pequenos inibidores sintéticos antitelomerase. Quando esses inibidores foram introduzidos nas células cancerígenas, causaram encurtamento progressivo dos telômeros e, finalmente, a morte celular. Estudo, publicado em dezembro de 1999 na “Proceedings of the National Academy of Sciences”, mostrou ser a telomerase um importante alvo para drogas contra o câncer, pois sua ação está presente em praticamente todos os cânceres. Dessa forma, a evolução da oncologia, quer do ponto de vista diagnóstico, quer do ponto de vista terapêutico, passa, obrigatoriamente, pela biologia molecular, sendo a atividade telomerásica um dos seus principais focos.

O comprimento dos telômero, principalmente dos leucócitos (células brancas), vem sendo estudado como um marcador do envelhecimento. Isto é muito interessante já que nem sempre nossa idade cronológica corresponde a nossa idade bioquímica. A pesquisa do comprimento dos telômeros poderá nos informar não apenas o nosso tempo de vida, mas a nossa qualidade de vida e a nossa perspectiva de vida no futuro, já que telômeros maiores podem ser sinal de idade jovem associada a hábitos de vida saudáveis. Telômeros mais curtos, por outro lado, podem estar associados não só ao envelhecimento, mas também à exposição tóxica. Estudos começam a mostrar, por exemplo, que uma dieta rica em substâncias antioxidantes protege os telômeros, mantendo-os longos por mais tempo. Outros estudos mostram que quanto maior é a fragilidade do telômero maior é o risco de câncer. Se, ao menos, metade das teorias a respeito dos telômeros estiver correta é muito provável que prevenir o seu encurtamento seja uma das chaves para a superlongevidade. Em 1998, a Geron Corporation começou a desenvolver técnicas e drogas para estender os telômeros e prevenir a senescência celular. Como proteger os telômeros, sofisticados “relógios biológicos”, será, com certeza, o foco de muitas pesquisas interessantes no futuro.


Responses

  1. O que significa “se expressar”, como no texto, e quando se fala “não é um gene diferente mas a sua forma de se expressar ou de sua expressão”?

    • Prezado Wilson Barreto
      Os genes contêm, via de regra, informações para a produção de cadeias proteicas necessárias à atividade celular (ver “código genético”; “DNA: depósito das informações genéticas”; “expressão da informação genética”; “operon” e “cromossomos gigantes”, matérias publicadas neste blog nos dias 15/11/2010, 10/07/2011, 03/10/2010, 12/03/2011 e 10/10/2010, respectivamente). A expressão gênica é o processo pelo qual a informação hereditária contida em um gene, sob a forma de desoxirribonucleotídeos (DNA), é processada em um produto gênico funcional, representado pela cadeia proteica. A expressão do gene é, portanto, a materialização da sua atividade. Para isto, o DNA, no núcleo, em se tratando de células eucarióticas, forma o pré-RNAm (transcrito primário), dotado de éxons e íntrons, processo chamado transcrição, ponto de partida para e expressão gênica (ver dogma central da biologia molecular em “expressão da informação genética”, mencionada acima). Esse transcrito, ainda no núcleo, sofre processamento (“splicing”), responsável pela remoção dos íntros e união do exons, formando o RNAm maduro funcional (ver mais uma vez “expressão da informação genética”). Uma vez processado, o RNA-m funcional, contendo apenas éxons (segmentos codificadores), migra para citoplasma, onde é traduzido numa sequência de aminoácidos, que constitui a referida cadeia proteica, ver fluxo de informações genéticas em uma célula eucariótica e dogma central da biologia molecular, abordados em “expressão da informação genética”. Em 1941, George Wells Beadle (1903-1989) e Edward Lawrie Tatum (1909-1975), trabalhando com o bolor rosado do pão (Neurospora crassa) propuseram a teoria “um gene – uma enzima”. Essa teoria, pela qual Beadle e Tatum receberam, em 1958, o Prêmio de Nobel de Fisiologia e Medicina, que mostra como os genes direcionam a síntese de enzimas que controlam os processos metabólicos, traduz muito bem a expressão de um gene.
      Um forte abraço
      Djalma Santos


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