Publicado por: Djalma Santos | 29 de abril de 2016

MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

Além das modificações que afetam o DNA propriamente dito, denominadas, especificamente, mutações gênicas, pontuais ou puntiformes (ver MUTAÇÃO GÊNICA, matéria publicada, neste blog no dia 15/04/2011), existe uma série de outras que atingem diretamente os cromossomos, tanto autossômicos, quanto sexuais, chamadas mutações cromossômicas ou aberrações cromossômicas, que podem afetar o cariótipo dos indivíduos, qualitativamente ou quantitativamente. Dessa forma, podemos conceituar mutação cromossômica como toda e qualquer alteração que interfere no número ou na estrutura dos cromossomos de uma célula. Neste contexto, elas podem afetar fragmentos de um cromossomo, cromossomos inteiros ou até lotes completos de cromossomos e podem ser induzidas por agentes externos, como o raio-X. Normalmente, elas são prejudiciais para o portador e para os descendentes. Calcula-se, inclusive, que cerca de 5% dos diferentes tipos de câncer, que se desenvolvem nos seres humanos, tenham origem a partir de alterações cromossômica. Há, contudo, algumas mutações que podem ser benéficas e melhoram a capacidade de sobrevivência dos indivíduos das novas gerações. Por outro lado, as mutações são uma fonte importante de variabilidade genética, que permite a diversidade de organismos e a evolução das espécies. Ao contrário das mutações génicas, que são reconhecidas através da sua manifestação no fenótipo, as mutações cromossómicas são, via de regra, detectadas pela observação do cariótipo do indivíduo afetado. Nas mutações cromossômicas, ocorrem alterações de partes inteiras de cromossomos, modificando a sequência de genes de um cromossomo (mutações estruturais) ou o número de cromossomos (mutações numéricas). Elas interferem, em última análise, no número ou na estrutura (forma) dos cromossomos. Embora não formem novas versões de genes, como as mutações pontuais, elas contribuem para que ocorra variabilidade gênica, sendo consideradas, portanto, um dos fatores da evolução, já que possibilitam o surgimento de novas combinações gênicas. Dessa forma, apesar de menos importante para a evolução do que as mutações gênicas e a recombinação gênica (“crossing-over”), elas também contribuem, de certa forma, para a manutenção da variabilidade gênica de determinadas populações naturais. Podemos distinguir dois grandes grupos de mutações cromossômicas conforme a alteração seja quantitativa ou qualitativa. Assim sendo, essas mutações podem ser classificadas em numéricas, quando afetam o número de cromossomos de uma célula ou estruturais quando há alteração na forma ou no tamanho de um ou mais cromossomos da célula. Nas primeiras as consequências são diversas em função do cromossomo envolvido e nas mutações estruturais, a extensão e a região alteradas influenciam também nos efeitos fenotípicos.

Nesta publicação, veremos apenas mutações cromossômicas numéricas. As mutações cromossômicas estruturais serão abordadas em outra oportunidade.

As mutações cromossômicas numéricas estão relacionadas com alterações no número, quer para mais ou para menos, de cromossomos, alterando, consequentemente, o cariótipo. Elas são classificadas em euploidias e aneuploidias (tabela abaixo).

tablelaI. EUPLOIDIAS: são alterações em que há perda ou acréscimo de um ou mais genomas (perda ou acréscimo de lotes cromossômicos completos). Dessa forma, elas originam células, cujo número de cromossomos é um número múltiplo exato do número haploide característico da espécie, como mostra a figura a seguir, na qual se evidenciam uma célula diploide normal (2n) e três outras euploides [célula haploide (n), célula triploide (3n) e célula tetraploide (4n)]. As euploidias envolvem, portanto, alterações em lotes inteiros de cromossomos e não apenas em alguns cromossomos, com é o caso das aneuploidias, que veremos adiante. As células euploides se formam, via de regra, no momento em que os cromossomos são duplicados e a célula não se divide [não ocorre a citocinese (citodiérese)]. As células portadoras de euploidias, possuem, em última análise, quantidade de cromossomos que difere da normal em quantidades inteiras de lotes n (haploides).

euploidia

Ia. Haploidia (n): ocorre quando o número de cromossomos se apresenta em dose simples, como nos gametas. A haploidia ou monoploidia pode ser um estado normal em alguns organismos. É o caso, por exemplo, dos zangões, machos férteis haloides (n), encarregados da reprodução nas sociedades das abelhas. Eles são formados a partir de um óvulo não fecundado, que se desenvolve, partenogeneticamente, e têm vida curta, morrendo após cumprir sua única função, que é perpetuar a espécie. Em face de serem gerados a partir de óvulos não fecundados (partenogênese), os zangões herdam todos os genes que possuem da mãe, já que eles não têm pai. A haploidia, entretanto, é considerada anormal, quando ocorre nas células somáticas de organismos diploides.

Ib. Poliploidia: ocorre quando os lotes cromossômicos são representados por três [triploidia (3n)], quatro [tetraploidia (4n)] ou mais genomas. Consiste, portanto, no acréscimo de dois ou mais genomas. Constata-se, dessa forma, que o termo poliploide é usado para designar uma euploidia cujo número dos lotes cromossômicos (genomas) é superior a 2. A poliploidia ocorre em alguns vertebrados inferiores e em alguns vegetais, como o trigo [ver ESPECIAÇÃO (ESPECIAÇÃO POR POLIPLOIDIA), matéria publicada, neste blog no dia13/02/2013.]. Embora as variedades diploides sejam, via de regra, mais produtivas, há plantas tetraploides de cultura que apresentam a vantagem de serem mais produtivas do que as correspondentes diploides. Afora os casos de poliploidia que surgem “espontaneamente” na natureza, é possível obter poliploides em plantas cultivadas em presença de drogas como a colchicina (figura abaixo), que atua bloqueando a formação do fuso mitótico durante as divisões celulares (ver MITOSE, matéria publicada neste blog no dia 16/09/2015). Os triploides, bem como os demais poliploides de número ímpar, são caracteristicamente estéreis, em face de raramente poderem produzir gametas geneticamente equilibrados durante a meiose. Os tetraploides, por seu turno, podem ser férteis se a meiose produzir regularmente gametas diploides (2n), geneticamente equilibrados [ver ESPECIAÇÃO (ESPECIAÇÃO POR POLIPLOIDIA), matéria publicada, neste blog no dia13/02/2013.].

colchicina

II. ANEUPLOIDIAS: são alterações que envolvem perda ou acréscimo um ou mais cromossomos de cada par, tanto dos autossômicos como dos cromossomos sexuais, mas não de todo o genoma. Dessa forma, apenas um ou poucos pares de cromossomos são afetados, dando origem a múltiplos não exatos do número haploide característico da espécie. As aneuploidias resultam, via de regra, da não disjunção (não separação) dos cromossomos homólogos na meiose I ou das cromátides irmãs na meiose II (ver MEIOSE, matéria publicada neste blog no dia 21/08/2015). Assim sendo, ela pode ocorrer tanto na primeira quanto na segunda divisão meiótica. A não migração correta para os polos opostos, levará a uma distribuição desigual desses materiais genéticos. Dependendo dessa não disjunção na meiose, serão formados alguns gametas com um ou mais cromossomos adicionais e outros com menos cromossomos do que um conjunto haploide normal. Os gametas com “falhas” serão, eventualmente, responsáveis pela formação de zigotos com um número anormal de cromossomos e de embriões que podem não se desenvolver. Caso se desenvolvam, formam-se indivíduos com um número anormal de cromossomo em todas as suas células e que, via de regra, irão desenvolver algumas síndromes, que abordaremos adiante. Lembramos que disjunção cromossômica é a segregação normal do material cromossômico para os polos opostos na divisão meiótica ou mitótica. A não disjunção, por outro lado, é uma falha nesse processo, na qual dois cromossomos ou cromátides migrarão, incorretamente, para um polo e nenhum para o outro. Assim sendo, as células resultantes das divisões anormais, ficam com excesso ou falta de cromossomos. A não disjunção cromossômica ocorre “espontaneamente” e, como a maioria das mutações gênicas, é um exemplo de uma falha casual de um processo celular básico. Outro mecanismo, menos comum, responsável pelas aneuploidias é a perda de um cromossomo, provavelmente devido a um “atraso” na separação de um dos cromossomos, durante a anáfase. As aneuploidias são causadoras de diversos distúrbios como a síndrome de Turner [monossomia do cromossomo sexual X (44A + X0; 45, X0)]; a síndrome de Klinefelter [trissomia dos cromossomos sexuais (44A + XXY; 47, XXY)], existem casos de Klinefelter com cariótipo, XXXY (tetrassomia) e XXXXY (pentassomia), que são casos de polissomia; a síndrome de Patau {trissomia do cromossomo 13 (47, XX +13 (sexo feminino) ou 47, XY + 13 (sexo masculino)]}; a síndrome de Edwards {trissomia do cromossomo 18 [47, XX + 18 (sexo feminino) ou 47, XY + 18 (sexo masculino)]}; trissomia do X (47, XXX) e a síndrome de Down {trissomia do cromossomo 21 [47, XY + 21 (sexo masculino) ou 47, XX + 21 (sexo feminino)]}. Lembramos, que, embora pouco frequente (3 a 4% dos casos), a síndrome de Down pode resultar de uma translocação, como veremos em mutações cromossômicas estruturais, oportunamente.

Destacamos que durante a meiose normal (ver MEIOSE, matéria publicada neste blog no dia 21/08/2015), os cromossomos homólogos emparelham-se e se separam de modo que, nesta condição, a meiose gera quatro células haploides (figura a seguir).

meiose normal

A figura abaixo mostra uma não disjunção na meiose I, levando à não segregação de cromossomos homólogos. Como consequência, duas células filhas irão ter, cada uma delas, 3 cromossomos (n + 1) e as outras duas terão, cada uma, apenas 1 cromossomo (n – 1). Os gametas com cromossomo em excesso (n + 1), em vez de terem apenas um dos cromossomos de um determinado par, terão os dois cromossomos de um mesmo par. Formam-se, portanto, dois tipos diferentes de gametas, ambos incorretos.

meiose I

A figura a seguir mostra uma não disjunção da meiose II, na qual não acarreta a segregação das cromátides irmãs de um dos cromossomos. Como consequência, formam-se três tipos de gametas. Dois deles, irão ter um número normal de cromossomos (n). Um terceiro terá um cromossomo a menos (n – 1) e o quarto conterá um cromossomo a mais (n +1). Como se pode deduzir, os gametas aneuploides, [(n – 1) e (n +1)] apresentam quantidade de cromossomos diferentes da condição normal da espécie (n).

meiose II

Os gametas aneuploides, originados de meiose não disjuntiva I [(n + 1) e (n – 1)] ou de meiose não disjuntiva II [(n – 1) e (n +1)], unindo-se a um gameta normal, irão formar um zigoto portador de uma aneuploidia, levando a que o organismo inteiro seja, também aneuploide.  Se o gameta n -1 se une a um gameta normal (n), é produzido um zigoto monossômico (2n –1). No caso do gameta n + 1 se fundir com um normal (n), será formado um zigoto trissômico (2n +1), como mostra a figura abaixo.

tissômico

Entre as aneuploidia, destacamos a nulissomia, a monossomia e a trissomia (figura a seguir).

classi

IIa. Nulissomia: ocorre quando há perda de um par de cromossomos homólogos (2n – 2). O resultado (2n – 2) é, via de regra, letal para os diploides. Na espécie humana, as nulissomias são inviáveis, não ocorrendo desenvolvimento. Há, no entanto, alguns poliploides que podem perder dois homólogos de um grupo e ainda sobreviver.

IIb. Monossomia: ocorre quando há perda de um dos cromossomos do par, isto é, quando o número de cromossomos da célula for 2n –1. Na espécie humana, por exemplo, temos a síndrome de Turner que são indivíduos do sexo feminino com cariótipo 44A + X0 (45, X0). A figura abaixo mostra um cariótipo de uma portadora dessa síndrome.

turner

IIc. Trissomia: ocorre quando um mesmo cromossomo se apresenta repetido três vezes (2n +1), em vez de duas vezes (diploide), que é a condição normal. Há, portanto, um cromossomo a mais. As trissomias são, na espécie humana, as aneuploidias mais frequentes. Como exemplos de trissomia na espécie humana, citamos:

a) Síndrome de Down, trissomia do cromossomo 21[47, XY + 21 (sexo masculino) ou 47, XX + 21 (sexo feminino)]}, cujo cariótipo masculino é observado a seguir. Esta é a forma mais frequente dessa síndrome, já que 3 a 4%, decorrem de translocação, como veremos em mutações cromossômicas estruturais, oportunamente.

down

b) Síndrome de Klinefelter: são indivíduos do sexo masculino, com cariótipo 44A + XXY (47, XXY), mostrado na figura abaixo.

kli

c) Síndrome de Edwards: {trissomia do cromossomo 18 [47, XX + 18 (sexo feminino) ou 47, XY + 18 (sexo masculino)]}, cujo cariótipo masculino é mostrado a seguir.

ed

d) Síndrome de Patau: {trissomia do cromossomo 13 [47, XX +13 (sexo feminino) ou 47, XY + 13 (sexo masculino)]}, cujo cariótipo feminino é mostrado abaixo.

pat

Para efeito de raciocínio, consideremos, simbolicamente, que “O”. “V” e “I” sejam três cromossomos que constituem o genoma de certa espécie. Observe nos esquemas a seguir, supondo que o número de cromossomos diploide seja 2n = 6, as diferenças entre euploidia e aneuploidia.

simbo

MOSAICISMO: razoavelmente frequente, porém pouco identificado, é um fenômeno em que o indivíduo apresenta linhagens celulares somáticas com cariótipos diferentes, quando o normal seria a existência de um único conteúdo genético, haja vista, que ele teve origem a partir de um único zigoto. O mosaicismo é resultante, via de regra, de não disjunção na mitose, que pode ser na divisão que precede a formação dos gametas ou nas células derivadas do zigoto (no decorrer do desenvolvimento embrionário ou até na regeneração de tecidos do indivíduo já formado). No primeiro caso, os efeitos são semelhantes aos produzidos pela meiose não disjuntiva. Se ocorrer nas células derivadas do zigoto (erros pós-zigóticos), por outro lado, pode originar os mosaicos (figura abaixo), organismos nos quais há tecidos com células normais, misturadas a tecidos com células de padrão cromossômico anormal. Há, portanto, duas linhagens celulares diferentes geneticamente nesses organismos. Percebe-se, na citada figura, a presença de dois grupos celulares, um normal com 46 cromossomos e outro deficiente de um cromossomo X, contendo, portanto, 45 cromossomos. O mosaicismo pode estar relacionado, também com outros cromossomos, como o 21, como veremos a seguir. Neste caso, certas regiões do organismo humano possuem células com trissomia do 21.

mos

Os efeitos fenotípicos provocados pelo mosaicismo dependem do momento da embriogênese em que o erro ocorreu; do cromossomo envolvido, já que cada cromossomo possui um conteúdo gênico diferente; da natureza da anomalia cromossômica; do tecido afetado e do quanto ele é anormal, a depender da fase embrionária em que o defeito genético aconteceu. Dessa forma, o mosaicismo pode passar despercebido, fenotipicamente, quando a proporção de células normais for suficientemente alta para diluir o efeito causado pelas defeituosas. Havendo uma alteração no número de cromossomos de uma parte das células do corpo, o mosaicismo pode causar anomalias genéticas associadas com o número anormal desses cromossomos. Os sintomas são, em geral, idênticos às respectivas síndromes, embora menos severos, visto que a população de células afetadas não constitui todo o corpo. Neste contexto, podemos citar: síndrome Down, síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter e síndrome do tripo X, com mosaicismo. Para que se tenha uma ideia, no caso da síndrome de Down com mosaicismo, algumas células do indivíduo são portadoras de trissomia do cromossomo 21 (aneuploides) e outras são normais. Assim sendo, todos os milhões de células que derivam das células trissômicas (aneuploides) terão 47 cromossomos, enquanto os demais milhões que derivam das células normais terão 46 cromossomos e também serão normais. No caso da síndrome de Klinefelter com mosaicismo, também conhecida como 46/47 mosaico de XY/XXY, algumas células do paciente possuem os cromossomo XY (condição normal) e outras contêm cromossomos XXY (aneuploides). Mesmo raciocínio utilizado para o Down com mosaicismo, no que se refere aos milhões de células derivadas, também se aplica a síndrome de Klinefelter com mosaicismo. Ademais, a literatura tem relatado diversos efeitos adversos do mosaicismo, como retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, crises convulsivas, alterações no padrão de pigmentação da pele, distrofia muscular de Duchenne, hemofilia e alterações no crescimento.

 


Responses

  1. formidável!!!!!!!! parabens


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