Publicado por: Djalma Santos | 2 de junho de 2016

MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS

Além das modificações que afetam o DNA propriamente dito, denominadas, especificamente, mutações gênicas, pontuais ou puntiformes (ver MUTAÇÃO GÊNICA, matéria publicada, neste blog no dia 15/04/2011), existe uma série de outras que atingem diretamente os cromossomos, tanto autossômicos, quanto sexuais, chamadas mutações cromossômicas ou aberrações cromossômicas, que podem afetar o cariótipo dos indivíduos, qualitativamente ou quantitativamente. Dessa forma, podemos conceituar mutação cromossômica como toda e qualquer alteração que interfere no número ou na estrutura dos cromossomos de uma célula. Neste contexto, elas podem afetar fragmentos de um cromossomo, cromossomos inteiros ou até lotes completos de cromossomos e podem ser induzidas por agentes externos, como o raio-X. Normalmente, elas são prejudiciais para o portador e para os descendentes. Calcula-se, inclusive, que cerca de 5% dos diferentes tipos de câncer, que se desenvolvem nos seres humanos, tenham origem a partir de alterações cromossômica. Há, contudo, algumas mutações que podem ser benéficas e melhoram a capacidade de sobrevivência dos indivíduos das novas gerações. Por outro lado, as mutações são uma fonte importante de variabilidade genética, que permite a diversidade de organismos e a evolução das espécies. Ao contrário das mutações génicas, que são reconhecidas através da sua manifestação no fenótipo, as mutações cromossómicas são, via de regra, detectadas pela observação do cariótipo do indivíduo afetado. Nas mutações cromossômicas, ocorrem alterações de partes inteiras de cromossomos, modificando a sequência de genes de um cromossomo (mutações estruturais) ou o número de cromossomos (mutações numéricas). Elas interferem, em última análise, no número ou na estrutura (forma) dos cromossomos. Embora não formem novas versões de genes, como as mutações pontuais, elas contribuem para que ocorra variabilidade gênica, sendo consideradas, portanto, um dos fatores da evolução, já que possibilitam o surgimento de novas combinações gênicas. Dessa forma, apesar de menos importante para a evolução do que as mutações gênicas e a recombinação gênica (“crossing-over”), elas também contribuem, de certa forma, para a manutenção da variabilidade gênica de determinadas populações naturais. Podemos distinguir dois grandes grupos de mutações cromossômicas conforme a alteração seja quantitativa ou qualitativa. Assim sendo, essas mutações podem ser classificadas em numéricas, quando afetam o número de cromossomos de uma célula ou estruturais quando há alteração na forma ou no tamanho de um ou mais cromossomos da célula. Nas primeiras as consequências são diversas em função do cromossomo envolvido e nas mutações estruturais, a extensão e a região alteradas influenciam também nos efeitos fenotípicos.

Nesta publicação, veremos apenas as mutações cromossômicas estruturais. As mutações cromossômicas numéricas já foram abordadas neste blog no dia 29/04/2016.

As mutações cromossômicas estruturais são alterações na forma ou no tamanho de um ou mais cromossomos, resultantes de uma ou mais quebras em um ou mais pares de cromossomos. Essas quebras podem ocorrer “espontaneamente” ou por ação de agentes externos, como radiações, drogas diversas, vírus, etc. O pedaço quebrado pode se unir a outro cromossomo ou se “perder”. Não há, portanto, modificação na quantidade de cromossomos das células, mas sim na estrutura de um ou de alguns deles, levando ao aparecimento de cromossomos anormais. Assim sendo, conquanto haja alterações no número ou no arranjo dos genes, levando a sequencias anormais de genes, o número de cromossomos não é alterado. Entre as mutações cromossômicas estruturais, destacamos: deficiência (deleção), duplicação (adição), inversão, translocação e isocromossomo.

I. Deficiência: consiste na perda, em função de quebras, de um ou mais genes ou mesmo de segmentos maiores do cromossomo, originando um braço mais curto, havendo, como consequência, perda de informação genética cromossômica (figura abaixo) no centro ou na extremidade do cromossomo. A deleção implica em problemas sérios, inclusive na formação dos gametas, visto que durante a meiose, os cromossomos com deficiência pareiam de forma anômala com seu homólogo que não sofreu alteração, afetando, desse modo, o andamento do processo meiótico.

def.

A severidade dos possíveis fenótipos está relacionada com o tamanho do fragmento envolvido, já que quanto maior, mais genes serão perdidos e com o papel que esses genes desempenham nos processos vitais. Via de regra, as deleções causam danos ao organismo e muitas delas estão relacionada com vários tipos de câncer. Um exemplo de deficiência é a síndrome do “cri-du-chat” ou do “miado do gato”, em função dos pacientes emitirem sons agudos que se assemelham ao miado de um gato. Além disto, eles apresentam cabeça e maxilar pequenos; nariz achatado; aspecto arredondado da face; retardo mental, motor e de crescimento; entre outras características. Essa síndrome decorre de uma deleção terminal no braço curto do cromossomo 5 (figura a seguir).

cromossomo 5

Outro exemplo de deficiência é a síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS), também denominada síndrome 4p-. Trata-se de um distúrbio cromossômico extremamente raro, causado por uma deleção parcial do braço curto do cromossomo 4 (ver cariótipo feminino de uma portadora dessa síndrome mostrado na figura abaixo). Os principais sintomas podem incluir: características craniofaciais peculiares [ampla e plana ponte nasal; microcefalia; micrognatia; hipertelorismo ocular (olhos extremamente grandes); reduzida distância entre o lábio superior e o nariz e malformação das orelhas]; alterações cutâneas (pele ressecada e/ou presença de manchas); retardo do desenvolvimento e do crescimento; deficiência mental; atraso no desenvolvimento psicomotor grave; convulsões: problemas cardíacos e hipotonia. Uma vez que a quantidade de material genético que foi excluída varia, os sintomas dessa síndrome também podem variar de caso a caso.

cromossomo 4

A deficiência pode, portanto, ser mais ou menos grave e até mesmo incompatível com a vida. Ressaltamos que a fração acêntrica (sem centrômero) perde-se (degenera), pois quando a célula se divide ela não tem como se prender às fibras do fuso. Na deleção ocorre mudança do número de genes no cromossomo alterado. A deficiência pode ser de dois tipos: terminais e intersticiais ou intercalares.

Ia. Nas deficiências terminais ocorre um único corte. O fragmento removido é degradado posteriormente e o tamanho da informação genética é reduzido, como mostra a figura a seguir.

def.termi

Havendo deficiências terminais nas duas pontas do mesmo cromossomo, pode se formar um cromossomo em anel (ring) pela soldadura das extremidades livres fraturadas (figura abaixo). Esse fenômeno decorre do fato da perda dos telômeros, que são sequências especiais repetitivas de DNA, não codificantes, encontradas nas extremidades dos cromossomos das células eucarióticas (ver TELÔMERO, matéria publicada neste blog no dia16/09/2011). Normalmente, esses cromossomos não são mantidos por mais do que uma geração, isso se deve às deficiências gênicas causadas pelas deleções terminais ou às dificuldades de divisão meiótica. Eles estão relacionados a deficiência mental e malformações.

anel

Ib. Nas deficiências intersticiais (perda de um segmento intermediário), ocorrem dois cortes em um mesmo cromossomo, com religação das peças distais e degradação do fragmento removido, como mostra a figura a seguir. A exemplo do que ocorre nas deficiências terminais, nas intersticiais há, também, redução do tamanho da informação genética.

def.inter

Na meiose, por ocasião do pareamento, a deleção pode ser reconhecida graças à formação de uma alça do cromossomo normal em relação ao cromossomo dotado da deficiência (figura abaixo).del.pareaII. Duplicação: neste caso, o cromossomo apresenta um ou mais genes em dose dupla, aumentando, consequentemente, a quantidade de informação genética e acarretando uma leitura dupla de genes (figura a seguir). Há, em última análise, repetição de uma porção do cromossomo. Poucas dessas síndromes são conhecidas, pois a maioria das duplicações não parecem ter efeito fenotípico. As duplicações são, via de regra, mais comuns e menos prejudiciais do que as deficiências, deduzindo-se que o excesso de genes geralmente é menos prejudicial do que a falta deles. O efeito fenotípico da duplicação depende da extensão de material cromossômico envolvido, no que se refere ao número de genes e ao número de cópias. De modo geral, as consequências de uma duplicação são bem mais toleradas, pois não há falta de material genético. Por outro lado, a síndrome de Charcot-Marie–Tooht, por exemplo, resultante da duplicação de um pequeno fragmento na cromátide pequena do cromossomo 17, causa perda de sensibilidade nas mãos e nos pés do paciente. A exemplo do que ocorre com a deficiência, na duplicação há mudança do número de genes no cromossomo alterado.

dupl

Na meiose, por ocasião do pareamento, a duplicação é reconhecida graças à formação de uma alça do cromossomo dotado da alteração em relação ao cromossomo normal (figura abaixo).

dupl.parea

As deleções e as duplicações podem resultar do mesmo fenômeno mutacional, quando dois cromossomos se justapõem, sofrem quebras simultaneamente, em pontos distintos (não homólogos) e, em seguida, ligam-se em locais trocados. Como consequência, em um dos cromossomos irão desaparecer um ou mais genes e o produto recíproco ficará com mais cópias desse(s) gene(s), como mostra a figura a seguir.

comum

III. Inversão: neste caso, o cromossomo sofre quebra em dois pontos, e o segmento solto se solda, após um giro de 180º, aos locais fraturados do mesmo cromossomo, regressando, invertido, a sua posição original (figura abaixo). Como consequência, ocorre inversão da ordem dos genes, provocando erros na leitura desses genes.  Assim sendo, um cromossomo com uma inversão possui um segmento que foi alternado em orientação oposta.

invers

A inversão pode ser pericêntrica ou paracêntrica (figura a seguir). Na pericêntrica o segmento invertido inclui o centrômero. Na paracêntrica, por outro lado, o centrômero não está incluído no segmento invertido. Como se pode constatar, a classificação das inversões tem por base a posição do centrômero. Na inversão, ao contrário da deficiência e da duplicação não há perda nem ganho de material genético. Não afeta, portanto, a quantidade total de material genético.

inv.per.para

Na meiose, por ocasião do pareamento, a inversão é reconhecida pelas alças indicadas na figura a abaixo.inv.pareaIV. Translocação: diz respeito a um tipo de mutação cromossômica em que um cromossomo possui um segmento de outro não homólogo. Os cromossomos resultantes são denominados cromossomos derivados e surgem após quebras entre cromossomos diferentes (figura a seguir). Ela prejudica a expressão dos genes ocasionando a leitura errada da informação genética. A translocação pode ser simples ou não balanceada, recíproca ou balanceada e robertsoniana.

transl

IVa. Translocação simples ou não balanceada: nesta translocação, há transferência de um segmento cromossômico para um outro não homólogo, no qual ele se insere. Nela, apenas um dos cromossomos recebe o fragmento translocado (figura abaixo). Ela é frequentemente associada a fenótipos anormais ou a letalidade.

trans.simp

IVb. Translocação recíproca ou balanceada: nesta translocação, que é o tipo mais frequente, ocorre quebra em dois cromossomos não homólogos, seguida da troca dos segmentos quebrados (figura a seguir). A união dos segmentos se deve às extremidades reativas oriundas dessas quebras. Na translocação simples, ao contrário da recíproca, apenas um dos cromossomos recebe o fragmento translocado, como vimos acima. A translocação recíproca, que a exemplo da inversão não perde nem ganha genes, apenas muda sua posição é, em geral, inofensiva para o indivíduo, embora possa prejudicar sua prole. Essa translocação é um fenômeno distinto do “crossing-over” ou permuta gênica, fenômeno normal e corriqueiro que envolve troca de segmentos entre cromossomos homólogos (ver MEIOSE, matéria publicada neste blog no dia 21/08/2015). A translocação recíproca não deve, portanto, ser confundida com o “crossing-over”.

trasn.reci

As mutações cromossômicas estruturais podem se fazer presentes tanto em condições homozigóticas, quanto em condições heterozigóticas (figura abaixo). Fala-se em homozigótica quando o indivíduo apresenta ambos os membros de um par de cromossomos com a mutação e em heterozigótica quando apenas um dos cromossomos do par de homólogos apresenta a alteração.

homo.heter

No momento do pareamento meiótico da translocação recíproca heterozigota ocorre uma figura em forma de cruz (figura a seguir).

cruz

IVc. Translocação robertsoniana:  envolve os cromossomos acrocêntricos 13, 14, 15, 21 e 22 e a ruptura ocorre, via de regra, junto ao centrômero. Os braços curtos de dois cromossomos acrocêntricos são perdidos e os braços longos desses cromossomos se fundem perto de centrômero, formando um único cromossomo metacêntrico (figura abaixo). Este fenômeno tem ocorrido durante a filogenia de diversas espécies, levando ao aparecimento de cromossomos novos, apesar de sua redução numérica. Como consequência, na espécie humana, por exemplo, o cariótipo passa a possuir 45 cromossomas incluindo um cromossoma com a translocação, que é constituído pelos braços longos.

rob

3 a 4% dos casos de síndrome de Down, decorrem de translocação entre o cromossomo 21 e outro cromossomo, frequentemente o 14, na qual o braço longo do 21 está translocado para um dos cromossomos do par 14. Isso quer dizer que um cromossomo 21 fica “grudado” em outro cromossomo. Geralmente as consequências orgânicas da translocação costumam ser similares às da trissomia simples (ver MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS, matéria publicada neste blog no dia 29/04/2016) e aparece a síndrome de Down com todas as suas manifestações, a menos que o pedaço translocado seja muito pequeno e de uma região do cromossomo pouco rica em genes. O cariótipo, neste caso, apresenta 46 cromossomos, pois embora tenha um cromossomo anormal, não têm excesso de material cromossômico, e a translocação é representada por t (14;21) ou t (14q21q), onde a letra q se refere ao braço longo dos cromossomos envolvidos. Embora o cromossomo relacionado com a translocação seja, geralmente, o 14, como vimos acima, outros, como o 22, o 13 e o 15, podem também estar “colados” ao 21.

Outro exemplo de translocação é a leucemia mieloide crônica, resultante de uma translocação que ocorre entre o gene abl do cromossomo 9 e o gene bcr do cromossomo 22, originando um produto de fusão bcr-abl, no cromossomo 22 alterado, denominado cromossomo Filadélfia (figura a seguir), com atividade constitutiva. Os portadores dessa enfermidade apresentam fadiga acentuada, mal-estar abdominal, surdez e cegueira, entre outros sintomas.

filadelfia

Há ainda, a ser mencionado, o linfoma de Burkitt, malignidade rara das células B do sistema imune humano, altamente agressivo e descrito pela primeira vez pelo médico irlandês Denis Parson Burkitt em 1958.  Ele envolve, na maior parte dos casos (80%), uma translocação recíproca entre os cromossomos 8 e 24 (figura abaixo), considerada translocação típica. Neste caso, um segmento do cromossomo 8 sofre fratura e se move para o cromossomo 14.  Reciprocamente, um segmento do 14 se move para o 8. Essa translocação recíproca coloca um oncogene (myc) do cromossomo 8, próximo a um gene (IgH) do 14 que codifica parte da produção da molécula de anticorpo. Um mecanismo que ativa a síntese de anticorpos em células B normais, ativa, então, o oncogene. Dessa forma, todas estas alterações citogenéticas envolvem a superexpressão de um gene  com múltiplas funções celulares denominado c-myc. Esse gene é determinante no desenvolvimento desta patologia. Dos 20% restantes, considerados raras variantes, 15% correspondem a translocação entre o cromossomo 2 e o 8 e 5% a translocação entre o cromossomo 8 e o 22. Normalmente os pacientes com linfoma de Burkitt apresentam múltiplas massas tumorais. Os sintomas do linfoma de Burkitt pode varia em função da localização do tumor. Os sintomas mais comuns são: aumento dos linfonodos do pescoço, axilas e/ou virilha; lesões orais maciças, sendo a mandíbula o osso mais atingido; suor noturno excessivo; febre; coceira na pele e emagrecimento sem causa aparente. Pode ainda afetar diversas estruturas, incluindo rins e ovários.linfomaV. Isocromossomo: fenômeno que se deve a uma divisão transversal do centrômero (figura a seguir), produzindo cromossomos anômalos que se caracterizam por apresentar dois braços curtos ou dois braços longos, separados entre si pelo centrômero, que foi septado horizontalmente. A denominação isocromossomo se deve ao fato de ele ter ligado ao centrômero dois segmentos iguais. Embora já tenham sido descritos isocromossomos em todos os cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 21 e 22), o isocromossomo mais frequente na espécie humana tem sido relatado em alguns pacientes com a síndrome de Turner, que possuem um isocromossomo do braço longo do cromossomo X. Na maioria dos autossomos, os isocromossomos são letais.

iso

 

 

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